Novi podaci o pacijentima sa HCV genotipom 4 liječenim sa režimom simeprevira i sofosbuvira

Rezultati iz RESTORE, treće faze višecentralne, jednostruke, otvorene studije koja je predstavljena na međunarodnom kongresu jetrenih oboljenja 2014 godine su pokazali kako je simeprevir od 150 mg jednom dnevno kroz 12 tjedana u kombinaciji sa pegiliranim interferonom i ribavirinom (praćeno sa 12 ili 36 tjedana peginterferona i ribavirina) bio efikasan i dobro podnašan kod pacijenata sa hepatitisom C (HCV) i genotipom 4 što je konzistentno sa prethodnim zapažanjima kod HCV pacijenata sa genotipom 1.

Sveukupno je 65.4% pacijenata postiglo SVR 12 (82.9% je bilo do tada ne liječenih, 84.6% onih koji su imali relaps, 60,0% koji su prethodno imali djelomičan odgovor i 40,0% pacijenata koji prethodno nisu imali odgovor na terapiju). Omjeri brzog virološkog odgovora (rapid virological response - RVR) kod podgrupe sa IL28B CT pacijenata je bio 65.5% od kojih je 65.6% postiglo SVR12. U podgrupi sa TT omjer RVR je bio 62.2% dok je 59.5% postiglo SVR12. Među pacijentima sa ozbiljnijom fibrozom jetara (F4 na METAVIR ljestvici) 62.1% je postiglo RVR a 46.7% je postiglo SVR12.

Kriterij terapije zasnovane na odgovoru koji je bio korišten kod identifikacije pacijenata pogodnih za ukupno trajanje tretmana od 24 tjedna je bio ostvaren kod 88.6% prethodno ne liječenih pacijenata (od kojih je 93.5% postiglo SVR12) i 90.9% pacijenata koji su prethodno imali relaps (od kojih je 95.0% postiglo SVR12). Niti jedan pacijent koji je zadovoljavao kriterije terapije zasnovane na odgovoru nije doživio neuspjeh sa terapijom dok je troje pacijenata doživjelo virusni relaps (troje prethodno ne liječenih i jedan relapser).

„HCV genotip 4 je oblik virusa koji trenutno ima ograničene mogućnosti liječenja,“ izjavio je glavni tajnik EASLa Profesor Markus Peck-Radosavljevic. „Zbog toga pozdravljamo pozitivne rezultate režima zasnovanog na simepreviru.“

Iako se HCV genotip 4 uglavnom može pronaći na bliskom istoku, Egiptu i centralnoj Africi, on se nedavno proširio na zapadne zemlje, posebno Europu sa omjerom 10-24%.

Simeprevir je sveukupno bio dobro podnašan: većina ozbiljnih nuspojava (adverse events AEs) je bila 1 ili 2 stupnja. Ozbiljne nuspojave nisu bile česte (pet pacijenata tj 4.7%, bez smrti) te su se smatrale nepovezane sa simeprevirom. Učestalije ozbiljne nuspojave (>30% pacijenata) su uključivale simptome slične gripi, astenija i umor.

U ovoj trećoj fazi studije koja je provedena u Francuskoj i Belgiji, 107 pacijenata sa kroničnom HCV infekcijom i genotipom 4 je primilo simeprevir jednom dnevno sa peginterferonom i ribavirinom kroz 12 tjedana. Prethodno neliječeni i pacijenti koji su imali relaps su primili terapiju zasnovanu na odgovoru sa peginterferonom i ribavirinom koji se nastavio do 24 ili 48 tjedana. Pacijenti koji su imali prethodan djelomični odgovor i oni koji prethodno nisu imali odgovor su nastavili primati peginterferon i ribavirin kroz 48 tjedana.

Simeprevir je NS3/4A inhibitor proteaze zajednički razvijen od strane Janssen R&D Ireland i Medivir AB sa antivirusnom aktivnošću protiv HCV genotipova 1, 2, 4, 5 i 6 a odobren je u Japanu, Kanadi, SAD, Rusiji za liječenje kroničnog hepatitisa C u kombinaciji sa pegiliranim interferonom i robavirinom kod pacijenata inficiranih sa HCV genotipom 1 sa kompenziranim jetrenim oboljenjem uključujući cirozu. Uzimajući se kao kapsula, jednom dnevno simperevir djeluje tako što blokira enzime proteaze koji omogućuju HCV da se replicira u stanicama.

Pacijenti Egipatskog porijekla inficirani sa HCV genotipom 1 su postigli visoki virološki odgovor sa sofosbuvirom ri ribavirinom.

U drugoj studiji koja je uključila prethodno ne liječene te prethodno liječene pacijente Egipatskog porijekla sa HCV infekcijom i genotipom 4, pokazalo se kako sofosbuvir i ribavirin pružaju jednostavan, efikasan i dobro podnašan režim bez interferona.

Nakon 12 tjedana tratmana sa sofosbuvirom i ribavirinom, omjer SVR12 je bio 79% (11/14) kod prethodno ne liječenih pacijenata i 59% (10/17) kod prethodno liječenih pacijenata. Proširenje trajanja tretmana na 24 tjedna je rezultiralo većim omjerom SVR kako kod prethodno ne liječenih tako i kod prethodno liječenih pacijenta: 100% (14/14) i 87% (13/15).

Nuspojave su bile blage ili umjerene i konzistentne sa poznatim nuspojavama ribavirina.

Predstavljajući ove rezultate profesor Peck-Radosavljevic je izjavio „trenutni tretman za genotip 4 sofosbuvir+pegilirani interferon+ribavirin kroz 12 tjedana je rezultirao sa 96% (7/28) omjera SVR u trećoj fazi NEUTRINO pokusa. Ono što čini rezultate iz ovog pokusa tako važnm je to da je pokus uključio pacijente koji nisu bili pogodni za interferon (netolerantni ili su imali neuspjeh sa interferonom).“

U ovoj studiji, pacijenti rođeni u Egiptu ili Egipatskog porijekla sa kroničnim HCV genotipom 4 su bili nasumično raspoređeni prema statusu od prethodnog tretmana i statusu ciroze kako bi primili 12 ili 24 tjedana sofosbuvira (400 mg/dnevno) + ribavirin (1000-1200 mg/dnevno). Približno 20% ih je moglo imati kompenziranu cirozu.

Od 60 uključenih pacijenata, 28 je bilo prethodno ne liječenih a 32 si bili prethodno liječeni. 68% su bili muškarci, 23% je imalo cirozu a 17% je imalo IL28C CC genotip.

Sofosbuvir je nukleotidni inhibitor polimeraze sa visokom barijerom otpornosti a koji se uzima oralno, jednom dnevno. Sa aktivnošću protiv HCV genotipova 1-6, in vitro aktivnost sofosbuvira na genotip 4a se pokazala sličnom kao i protiv ostalih genotipova. Sa više od 3000 pacijenata koji su do danas liječeni, sofosbuvir se čini siguran i dobro podnašan.

Reference:

1. Moreno et al. once-daily simeprevir (tmc435) with peginterferon/ribavirin in treatment-naïve or treatment-experienced chronic hcv genotype 4-infected patients: svr12 results of a phase iii trial. abstract presented at the international liver congress™ 2014
2. Esteban ji, Sauleda s, quer j. the changing epidemiology of hepatitis c virus infection in europe. j hepatol. 2008; 48 (1): 148-162.
3. Ruane, p.j et al. sofosbuvir plus ribavirin, an interferon-free regimen, in the treatment of treatment-naïve and treatment-experienced patients with chronic genotype 4 hcv infection abstract presented at the international liver congress™ 2014

LINK