Manjak α1–antitripsina (AAT) je nasljedni poremećaj koji zahvaća najčešće pluća, ali i jetru, a rijetko i kožu. AAT je inhibitor proteasa (Pi), dakle inhibira djelovanje proteolitičkog enzima elastaze, kao i drugih proteaza: tripsina, kemotripsina i trombina. Član je porodice strukturno specifičnih serin proteaznih inhibitora, koji se zovu u SERPINI, a uključeni su i u patogenezu neurodegenerativnhih bolesti, angioedema i koagulacijskih poremećaja, pod zajedničkom nazivom “serpinopatije”.

Plućni emfizem, kao najčešća manifestacija bolesti, nastaje kao posljedica neravnoteže između neutrofilne elastaze u plućima, koja razara elastin i inhibitora elastaze AAT, koji se sintetizira u jetri i štiti od proteolitičke degradacije elastina u plućima. Taj se mehanizam naziva “toksični gubitak funkcije”. Pušenje i infekcije povećavaju količinu elastaze u plućima i time ubrzavaju propadanje pluća, a dodatnu štetu radi i nakupljanje neutrofila (upalnih stanica) jer ih privlače (kemotaktični su) polimeri “Z” antitripsina.

Mehanizam bolesti u jetri je drugačiji, ovdje se radi o “toksičnom pojačavanju funkcije”, što znači da se u jetri akumulira proizvedeni defektni protein, a to se događa samo u bolesnika s određenim genotipom bolesti (npr. PiZZ).

Bolest se nasljeđuje autosomnom ko-dominantnom transmisijom, što znači da je abnormalni AAT gen dobiven od oba roditelja. Gen se nalazi na 14. kromosomu. Normalni gen se naziva kraticom M, pa je tako “naziv” za homozigotno “zdravo” stanje Pi MM, dok se najčešća mutacija naziva Z, a homozigotno stanje za tu mutaciju označava se kao PiZZ. Neke sobe mogu biti nosioci dva različia, ali mutirana gena pa ih nazivamo kombiniranim heterozigotima.

Što se tiče funkcije sintetiziranog protina, razlikujemo četiri skupine :

Normalno- normalni aleli s normalnom funkcijom i normalnom razinom proteina u serumu

Deficijencija- manje od 35% prosječne razine proteina u serumu

Null - nema detektibilnog proteina u serumu

Disfunkcionalni protein- producira se normalna količina proteina, ali nije funkcionalan.

Razina serumskog AAT <11 μmol/L (80 mg/dl), smatra se razinom povećanog rizika za razvoj emfizema pluća, a ujedno je razina koja potvrđuje dijagnozu.

Nakupljanje nenormalnih molekula α₁–antitripsina u jetri uzrokuje neonatalnu kolestatsku žuticu u 10 do 20% djece, dok je u ostale djece jetra vjerojatno sposobna razgraditi nenormalni protein, iako točan zaštitni mehanizam nije poznat. U oko 20% slučajeva neonatalnog zahvaćanja jetre razvija se ciroza u djetinjstvu. U oko 10% slučajeva bez oboljenja jetre u djetinjstvu nastaje ciroza u odrasloj dobi. Zahvaćanje jetre povećava rizik od hepatocelularnog karcinoma.

Simptomi i znakovi

Dojenčad čija je jetra zahvaćena procesom ima kolestatsku žuticu i hepatomegaliju u prvom tjednu života. Žutica se obično povlači od 2 do 4 mjeseca života.

Ciroza se može razviti u djetinjstvu ili odrasloj dobi, a bez ranije nedefinirane značajne jetrene bolesti.

U bolesnika sa definiranom plućnom bolesti uslijed nedostatka AAT, a bez jetrebnih maneifestacija, a osobito u bolesnika s definiranim PiZZ genotipom ili pak varijantom M(alton) ili S(iinjaj), nužno je redovito praćenje jetrene funkcije -laboratorijski i ultrazvukom.

U bolesnika s razvijenom cirozom jetre nužan je probir na hepatocelularni karcinom ( ultrazvučni pregled svakih 6 mjeseci)

Deficit AAT najčešće uzrokuje rani emfizem. Promjene na plućima se odigravaju ranije u pušača nego u nepušača, iako je u oba slučaja emfizem rijedak prije 25. godine života. Opstrukcija dišnih putova je češća u muškaraca i astmatičara, osoba s čestim respiratornim infekcijama, u izloženih prašini (neka zanimanja) i onih s plućnim bolestima u obiteljskoj anamnezi. Najčešći uzrok smrti uslijed manjka α₁–antitripsina je emfizem.

Dijagnoza

Na deficit α₁–antitripsina treba pomišljati kada se:

• u pušača razvija emfizem prije 45. godine života;
• u nepušača bez profesionalne ekspozicije u kojih se emfizem javlja u bilo kojim godinama,
• u pacijenata s emfizemom pretežno u donjim režnjevima (što se vidi na RTG snimku pluća),
• u pacijenata s pozitivnom obiteljskom anamnezom emfizema ili neobjašnjivom cirozom jetre,
• u onih s panikulitisom,
• u novorođenčadi sa žuticom ili povišenim vrijednostima jetrenih enzima
• u svakog pacijenta s neobjašnjivim oboljenjem jetre.

Dijagnoza se potvrđuje određivanjem koncentracije serumskog α₁–antitripsina, a u nastavku određivanjem genotipa i fenotipa AAT alela.

Liječenje

Bolest pluća se liječi pročišćenim, humanim α₁–antitripsinom koji može održati razinu α₁–antitripsina u serumu iznad ciljane zaštitne razine (>11mcmol/L). Kako emfizem dovodi do trajnih anatomskih promjena, terapija ne može popraviti oštećene plućne strukture ili funkciju, ali usporava napredovanje bolesti. Liječenje nije indicirano za pacijente s teškim oblikom bolesti i onih s normalnim ili heterozigotnim fenotipovima.

Prestanak pušenja, bronhodilatatori i rano liječenje respiratornih infekcija su posebno važni za bolesnika s manjkom α₁–antitripsina i emfizemom.

Terapija za bolest jetre je potporna. Nadoknada enzima ne pomaže jer je uzrok bolesti nakupljanje neadakvatnog proteina u jetri, a ne manjak enzima. Transplatacija jetre dolazi u obzir u bolesnika sa otkazivanjem njene funkcije.

Zahvaljujemo dr. sc. Ivani Knežević Štromar, dr.med. na recenziji