Pet godina kontinuiranog tretmana Entecavirom

Pet godina kontinuiranog tretmana Entecavirom kod pacijenata do sada ne liječenih nukleozidima s HBeAg(+) kroničnim hepatitisom B:
Rezultati studije ETV-022/-901

Sažetak autora I rezultati

94% HBeAg(+) pacijenata do sada ne liječenih nukleozidima, koji su kroz 5 godina dobivali kontinuirani tretman s ETV i koji su imali <200 kopija/ml

Dugotrajni tretman je također rezultirao održavanjem ALT normalizacije i povećanjem pacijenata koji su postigli gubitak HBsAg te HBe serokonverziju.

Kao što je prije priopćeno, samo je jedan pacijent u ovoj skupini razvio otpornost na ETV5.

Sigurnosni profil je ostao konzistentan s prethodno prijavljenim iskustvima.

Zaključak autora

Promatranja iz ove skupine su pokazala kako dugotrajni tretman s ETV rezultira trajnom supresijom HBV DNA replikacijom.

Trajna supresija s dugotrajnim ETV rezultira regresijom fibroze/ciroze (pogledati sliku 894)

Predstavljanje:

• Ciljevi tretmana kroničnog hepatitis B (KHB) su postizanje trajne supresije replikacije hepatitis B virusa (HBV) i smanjenje jetrenog oboljenja.
• Razvoj otpornosti na lijek predstavlja ozbiljan izazov efikasnom dugotrajnom tretmanu
• Entecavir (ETV) 0.5mg dnevno je prikazao superiornu virološku, histološku i biokemijsku aktivnost u usporedbi s Lamivudinom (LVD) 100mg dnevno kod HBeAg(+) pacijenata s kroničnim hepatitisom B, koji do sada nisu bili liječeni nukleozidima (studija ETV-022)
• Kroz 96 tjedana, pojavljivanje genetske otpornosti kod ETV je otkriveno samo kod jednog pacijenta.
• Pacijenti koji su završili tretman ETV-022 mogli su se priključiti studiji ETV-091
• Predstavljeni su podaci o dugotrajnoj efikasnosti, sigurnosti i otpornosti kod skupine pacijenata koji do sada nisu bili liječeni nukleozidima iz studije ETV-022 i ETV-901 koji su imali do 5 godina kontinuirani tretman s ETV.

Metode
Studijska populacija

Skupina HBeAg(+) na dugotrajnom ETV tretmanu se sastoji od pacijenata koji:

• su bili početno tretirani s ETV u ETV-022
• naknadno priključeni u ETV-901 sa ≤35 dana razmaka u tretmanu između ETV-022 i ETV-901

HBeAg(+) ETV dugotrajna kohorta je promatračka skupina koja je definirana bez obzira na:

• odgovor na tretman na kraju doziranja ETV-022
• utvrđivanja HBV DNA, ALT ili HBV serologije na početku doziranjaTEV901

U početku, zbog trajanja “slijepe” faze 2-3 studije, pacijenti koji su upisani u ETV-901 su primili kombinaciju ETV 1mg i LVD 100mg dnevno. Nakon toga, dopunjen je protokol za pacijente kako bi primili monoterapiju s ETV 1mg dnevno.

Efikasnost, sigurnost i analiza otpornosti

Procjena efikasnosti je procijenila omjere pacijenata koji su imali procijenjene uzorke na godišnjim vremenskim točkama (tjedni 48, 96, 144, 192 i 240 (nedostaju oni koji nisu završili)) za slijedeće parametre:

• PCR HBV DNA<300 kopija/mL
• ALT ≤1 x ULN
• gubitak HBeAg
• HBe serokonverzija
• gubitak HBsAg

HBV DNA mjerenja su bila izvođena u centralnom laboratoriju; ALT mjerenja su bila izvođena u lokalnim laboratorijima. HBV serologija je bila izvođena u centralnom laboratoriju ETV-022 i u lokalnim laboratorijima u ETV-901
Pacijenti u HBeAg(+) ETV dugotrajnoj skupini su bili dio ETV programa praćenja otpornosti:
Određivanje genotipova je bilo vršeno na uparenim polaznim vrijednostima i uzorcima za vrijeme tretmana od pacijenata koji su imali:

• HBV DNA ≥300 kopija/mL (50 IU/mL) u godinama 1, 2, 3, 4 i 5ili na kraju doziranja
• virološki proboj (potvrđeno ≥1 log10 povećanje HBV DNA od najniže točke) za vrijeme tretmana

Fenotipski osjetljivost je provedena za sve:

• uzorke sa virološkim probojem
• izolati sa novo pojavljivajućim zamjenama
• Sigurnost je procijenjena učestalošću ozbiljnih kliničkih nuspojava i laboratorijskim nepravilnostima

REZULTATI

Studijska populacija

Demografske i osnovne karakteristike za pacijente u HBeAg(+) ETC dugotrajnoj kohorti su bile konzistentne s onima svih tretiranih pacijenata u ETV-022

Izlaganje

Četrnaest pacijenata je primilo ETV monoterapiju samo kroz srednje razdoblje od 193 tjedana (medijan 196 tjedana); 132 pacijenta su primili ETV i LVD kombiniranu terapiju kroz srednje razdoblje od 26 tjedana (medijan 24 tjedna) nakon čega je uslijedila ETV monoterapija kroz srednje razdoblje od 194 tjedna (medijan 221 tjedana).

Ukupno 47 pacijenta je prekinulo tretman prije pete godine.

Razlozi prekida su uključivali:
- odustajanje pacijenata = 14 (30%)
- završetak tretmana = 12 (26%)
- smrt = 5 (11%)
- ostalo = 16 (34%)

Među pacijentima koji su prekinuli tretman prije završetka pete godine, 37 (79%) je imalo HBV DNA <300 kopija/mL pri zadnjem pregledu

HBV DNA supresija

Prikaz 1: HBV DNA supresija

Prikaz 2: Omjer pacijenata koji su postigli HBV DNA <300 kopija/mL kroz 5 godina

Rezultati u prvoj godini su bili konzistentni između HBeAg(+)ETV dugotrajne kohorte (55%) i sveukupne ETV-022 populacije (67%)

Tretman u drugoj godini je rezultirao povećanjem omjera pacijenata koji su postigli HBV DNA<300 kopija/mL

Kontinuirani tretman kroz godine 3, 4 i 5 je rezultirao visokim omjerom pacijenata koji su zadržali HBV DNA<300 kopija/mL

Normalizacija ALT

Rezultati u prvoj godini su bili konzistentni između HBeAg(+)ETV dugotrajne kohorte (65%) i sveukupne ETV-022 populacije (68%)

Tretman u drugoj godini je rezultirao povećanjem omjera pacijenata koji su postigli normalizaciju ALT (78%: 109/140)

Kontinuirani tretman kroz godine 3, 4 i 5 je rezultirao održavanjem ALT normalizacije (80%: u petoj godini)

Serološki odgovor

• U ETV-022, 31% pacijenata je postiglo HBe serokonverziju a 5% pacijenata gubitak HBsAg kroz 120 tjedana praćenja nakon tretmana

• Zbog kriterija upravljanja koji je definiran protokolom, većina pacijenata koja je postigla gubitak HBeAg ili HBe serokonverziju u ETV-022, prekinula je studijsku terapiju i nije se prijavila u HBeAg(+) ETV dugotrajnu kohortu.

• Između 146 pacijenata u HBeAg(+)ETV dugotrajnoj kohorti:

- Pet pacijenata je postiglo HBe serokonverziju u ETV-022
- Kontinuirani tretman pacijenata u ovoj kohorti je rezultirao s 33 dodatna pacijenta koja su postigla HBe serokonverziju u ETV-901 (za vrijeme tretmana i za vrijeme 6 mjeseci naknadnog praćenja)
- Slično tome, jedan pacijent je postigao gubitak HBsAg za vrijeme tretmana u ETV-022 i još dva pacijenta su postigla gubitak HBsAg kroz kontinuirani tretman u ETV-901

Analiza otpornosti

Jedan od 146 pacijenta u ovoj kohorti je imao ETV otpornost (treća godina). Kod ovoga pacijenta se također dogodio virološki proboj.
- Među 47 pacijenata koji su prekinuli ETV prije kontrole u petoj godini, 10 pacijenata je imalo HBV DNA≥ kopija/mL na zadnjem mjerenju pri tretmanu
- Analiza genotipa je pokazala kako niti jedan nije imao genotipski ETVr

SIGURNOST

*Najčešće ozbiljne nuspojave, događaju se kod ≥10% pacijenata: Infekcija gornjih dišnih putova (31%), glavobolja (21%), kašalj (17%), dijareja (16%), influenca (17%), nasofaringitis (16%), pireksija (12%), bol u gornjem dijelu abdomena (10%)
† Uzroci smrti su bili: zatajenje jetre (1 pacijent), nesreća na motoru (1 pacijent); automobilska nesreća (2 pacijenta); nepoznato (1 pacijent). Niti jedan smrtni slučaj nije pripisan studijskoj terapiji od strane istraživača
‡ Porast ALT = ALT  Porast ALT = ALT >2x osnovna vrijednost ALT I >10x ULN

Izvor: www.natap.org, originalni članak možete pročitati ovdje