Raspoložive terapije za liječenje hepatitisa C u Hrvatskoj

Preporuke za liječenje hepatitisa C

KLINIKA ZA INFEKTIVNE BOLESTI „Dr. Fran Mihaljević“
Mirogojska 8, 10000 Zagreb

Referentni centar za dijagnostiku i liječenje virusnih hepatitisa Ministarstva zdravlja

Preuzmi smjernice u pdf formatu OVDJE

Preuzeto s: http://www.bfm.hr/page/hepatitis-c

Indikacije za liječenje

Prema preporukama EASL-a i SZO sve do sada neliječene ili neuspješno liječene pacijente s kroničnim hepatitisom C, koji žele biti liječeni i koji nemaju kontraindikacija za liječenje, treba razmotriti za liječenje. No, budući da nije moguće liječiti svakog pacijenta unutar slijedeće godine dana, potrebno je odrediti skupine s prioritetom i prema nacionalnim mogućnostima.

(*Na prijedlog Bolničkog povjerenstva za lijekove, bolesnicima će protokol i trajanje liječenja lijekom za liječenje kroničnog hepatitisa C, a koji će biti financiran od strane Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje iz sredstava namijenjenih za primjenu posebno skupih lijekova, odobravati Stručno povjerenstvo HZZO-a, sukladno smjernici navedenoj u Osnovnoj listi lijekova.“)

Prioritet u liječenju određuje se prema stadiju fibroze, riziku progresije prema  uznapredovaloj bolesti, prisutnosti ekstrahepatalnih manifestacija i komorbiditeta.

Odobreni lijekovi za liječenje HCV u Europskoj Uniji 2015. godine

Preporuke za liječenje

LIJEČENJE HCV GENOTIPA 1

Naivni pacijenti s genotipom 1

• Naivni pacijenti s F1, F2  i povoljnim prediktorima odgovora na terapiju: CC genotip i viremija< 600 000 IU HCV RNA/ml seruma,  mogu se liječiti PegIFN-α i ribavirinom¹ 24 ili 48 tjedana (ovisno o virusološkom odgovoru).
   
• Naivni pacijenti s F1, F2  i prisutnim nepovoljnim prediktorom (CT/TT genotip i/ili viremija >600 000) mogu se liječiti PegIFN-α i RBV¹, 24 ili 48 tjedana uz uvjet postizanja RVR-a.               
  Ukoliko ne postignu RVR u terapiju se dodaje inhibitor proteaza simeprevir²   ili sofosbuvir³ (ako su prisutni G1a i Q80K varijanta)
   
• Naivni pacijenti s F3  mogu se liječiti kombinacijom simeprevira²  i  PegIFN-α i RBV ili  kombinacijom sofosbuvira³  i PegIFN-α i ribavirina (ako su prisutni G1a i Q80K varijanta)
   
• Naivni pacijenti s F4  (kompenzirana ciroza, Child Pugh A)

+ naivni pacijenti neovisno o stadiju fibroze  a koji ispunjavaju jedan od sljedećih uvjeta:

          - pacijenti s kontraindikacijom za interferonsku terapiju

          - pacijenti s ekstrahepatalnim manifestacijama

          - HIV koinficirani

           - pacijenti s transplantiranim organima

            liječe se kombinacijama lijekova bez interferona:

              ⁴Ombitasvir, Paritaprevir i ritonavir, Dasabuvir +/- ribavirin  12 tjedana

                                             ili

               ⁵Sofosbuvir  i ledipasvir +/- ribavirin 12 tjedana

                                             ili

               ⁶Sofosbuvir i simeprevir +/- ribavirin 12 tjedana

• Naivni pacijenti s dekompenziranom cirozom (Child Pugh B i C) liječe se kombinacijom sofosbuvira⁵ i ledipasvira i ribavirina 12 tjedana. Pacijenti s kontraindikacijom za uzimanje ribavirina mogu se liječiti 24 tjedna kombinacijom  ⁵sofosbuvira i ledipasvira

Prethodno neuspješno liječeni pacijenti s genotipom 1

• Pacijenti s prethodnim Relapsom ili Parcijalnim odgovorom (F1-F3) mogu se liječiti kombinacijom simeprevira²  i PegIFN-α i ribavirina ili kombinacijom sofosbuvira³ i PegIFN-α i ribavirina  (ako su prisutni G1a i Q80K varijanta)
• Pacijenti s Prethodnim lošim odgovorom (Non-response F1-F4 bez obzira na stadij fibroze) ili F4 fibrozom (neovisno o prethodnom odgovoru) + prethodno neuspješno liječeni pacijenti neovisno o stadiju fibroze i tipu odgovora   a koji ispunjavaju jedan od sljedećih uvjeta:

          - pacijenti s TT genotipom,

           - pacijenti s kontraindikacijom za interferonsku terapiju,

           - pacijenti s ekstrahepatalnim manifestacijama,

           - HIV koinficirani

           - pacijenti s transplantiranim organima

            liječe se kombinacijama lijekova bez interferona:

              ⁴Ombitasvir, Paritaprevir i ritonavir, Dasabuvir +/- ribavirin  12 tjedana

                                                 ili

              ⁵Sofosbuvir i ledipasvir +/- ribavirin 12 tjedana

                                                 ili

              ⁶Sofosbuvir i simeprevir +/- ribavirin 12 tjedana

• Prethodno neuspješno liječeni pacijenti s dekompenziranom cirozom (Child Pugh B ili C) liječe se kombinacijom  ⁵sofosbuvira, ledipasvira  i ribavirina 12 tjedana.  Pacijenti s kontraindikacijom za uzimanje ribavirina mogu se liječiti 24 tjedna kombinacijom  ⁵sofosbuvira i ledipasvira

• Prethodno neuspješno liječeni pacijenti inhibitorima proteaza (PegIFN-α +ribavirin s boceprevirom ili telaprevirom) mogu se liječiti  kombinacijom  ⁵sofosbuvira i ledipasvira (+/- ribavirin) 12 tjedana. Pacijenti s kontraindikacijom za uzimanje ribavirina mogu se liječiti 24 tjedna kombinacijom  ⁵sofosbuvira i ledipasvira

LIJEČENJE HCV GENOTIPA 2

• Naivni pacijenti s F1-F3 mogu se liječiti s PegIFN-α i ribavirinom¹  kroz 24 tjedna.

• Naivni pacijenti s F4kao i:
  • prethodno neuspješno liječeni pacijenti (neovisno o stadiju fibroze)
  • pacijenti s kontraindikacijom za interferonsku terapiju
  • pacijenti s ekstrahepatalnim manifestacijama
  • HIV koinficirani  
  • pacijenti s transplantiranim organima  

liječe se kombinacijom  ⁷sofosbuvira i ribavirina.

(Bolesnici bez ciroze (F1-F3)  liječe se 12 tjedana, a s cirozom 16 - 20 tjedana.) 

LIJEČENJE HCV GENOTIPA 3

• Naivni pacijenti s F1-F3 mogu se liječiti PegIFN-α i ribavirinom¹  24 tjedna

• Naivni pacijenti s F4, prethodno neuspješno liječeni pacijenti (neovisno o stadiju fibroze) liječe se kombinacijom  ³sofosbuvira (400 mg dnevno) s  PegIFN-α i ribavirinom (1000 ili 1200 mg dnevno prema tjelesnoj težini u podijeljenoj dozi) 12 tjedana.
                   
• Pacijenti s F1-F3  s kontraindikacijom za interferonsku terapiju  liječe se kombinacijom ⁷sofosbuvira (400 mg dnevno) i ribavirina (1000 ili 1200 mg dnevno prema tjelesnoj težini) 24 tjedna
   
• Pacijenti s F4 s kontraindikacijom za interferonsku terapiju  mogu se liječiti kombinacijom  ⁸sofosbuvira i daklatasvira 24 tjedna ili kombinacijom  ⁵sofosbuvira, ledipasvira i ribavirina 24 tjedna

LIJEČENJE  HCV  GENOTIPA 4

• Za liječenje genotipa 4 primjenjuju se iste sheme kao i za genotip 1, uz iznimku fiksne kombinacije ombitasvira (12.5 mg), paritaprevira (75 mg) i ritonavira (50 mg), koji se kod pacijenata bez ciroze primjenjuje s ribavirinom (1000 ili 1200 mg prema tjelesnoj težini), ali bez dodatka dasabuvira, kroz 12 tjedana. Kod pacijenata inficiranih genotipom 4 s cirozom ista se kombinacija lijekova primjenjuje kroz 24 tjedna.

***********************

Protokoli za primjenu pojedinih kombinacija lijekova:

Kombinacije s interferonom:

¹ PegIFN-α i ribavirin                                                                                                           

PegIFN-α jednom tjedno s ribavirinom prema tjelesnoj težini (1000 ili 1200 mg dnevno u podijeljenim dozama), uz provjeru HCV RNK nakon 4 (RVR), 12 (EVR) i  24 (ETR) tjedna terapije. Ako je postignut RVR trajanje liječenja je 24 tjedna. Ako nije postignut RVR, a postignut je EVR trajanje liječenja je 48 tjedana. Ukoliko nije postignut EVR, liječenje se prekida.

² Simeprevir+ PegIFN-α +ribavirin                                                                           

Simeprevir 150 mg dnevno + PegIFN-α jednom tjedno + ribavirin  prema tjelesnoj težini (1000 ili 1200 mg dnevno u podijeljenim dozama) 12 tjedana. PegIFN- α i ribavirin potrebno je nastaviti slijedećih 12 tjedana (ukupno trajanje terapije 24 tjedna) u prethodno neliječenih pacijenata i relapsera (pacijenata koji su odgovorili na PegIFN-α+RBV, ali je po prekidu terapije došlo do relapsa infekcije), te dodatnih 36 tjedana (ukupno trajanje terapije 48 tjedana) u pacijenata koji su prethodno djelomično odgovorili (tzv. parcijalni responderi) ili nisu odgovorili (tzv. non-responderi) na terapiju PegIFN-α + RBV.

Tijekom liječenja provjerava se razina HCV RNA i liječenje prekida ukoliko je HCV RNA ≥25 IU/ml u 4., 12. ili 24. tjednu.

Napomena: ova kombinacija se ne preporučuje u pacijenata inficiranih genotipom 1a koji imaju Q80K mutaciju NS3 proteaze.

³Sofosbuvir + PegIFN-α+ribavirin                                                                                   

Sofosbuvir 400 mg dnevno i PegIFN-α jednom tjedno s ribavirinom (1000 ili 1200 mg dnevno prema tjelesnoj težini u podijeljenim dozama) 12 tjedana.

Kombinacije bez interferona:

⁴Ombitasvir, Paritaprevir i ritonavir, Dasabuvir +/- ribavirin                           

Kombinacija ombitasvira (12.5 mg), paritaprevira (75 mg) i ritonavira (50 mg) u jednoj tableti (dvije tablete dnevno ujutro) i dasabuvira (250 mg) u jednoj tableti (dva puta dnevno).

Pacijenti s genotipom 1b bez ciroze ili s kompenziranom cirozom trebaju biti liječeni ovom kombinacijom 12 tjedana bez ribavirina. Pacijenti s genotipom 1a bez ciroze trebaju biti liječeni ovom kombinacijom uz dodatak ribavirina 12 tjedana, a ukoliko je prisutna ciroza, 24 tjedna.

⁵ Sofosbuvir  i ledipasvir +/- ribavirin                                                                

Kombinacija sofosbuvira (400 mg) i ledipasvira (90 mg) u jednoj tableti primijenjenoj jednom dnevno. Terapija se primjenjuje 12 tjedana bez ribavirina za pacijente bez ciroze neovisno o prethodnom liječenju, a uz dodatak ribavirina (1000 ili 1200 mg ovisno o tjelesnoj težini u podijeljenim dozama) kod pacijenata s cirozom.

Kod pacijenata s cirozom i kontraindikacijama za primjenu ribavirina trajanje terapije sofosbuvirom i ledipasvirom potrebno je produljiti na 24 tjedna.

Kod naivnih pacijenata bez ciroze i HCV RNK manjim od 6 miliona IU/ml liječenje može trajati 8 tjedana.

⁶ Sofosbuvir i simeprevir +/- ribavirin                                                                

Kombinacija sofosbuvira (400 mg) i simeprevira (150 mg) jednom dnevno 12 tjedana. U pacijenata s cirozom potrebno je razmotriti dodatak ribavirina, a u onih s kontraindikacijama za primjenu ribavirina dolazi u obzir produljenje terapije na 24 tjedna.

⁷Sofosbuvir +ribavirin

Kombinacija sofosbuvira (400 mg dnevno) i  ribavirina  (1000 ili 1200 mg dnevno prema tjelesnoj težini u podijeljenim dozama)  12 tjedana (genotip 2 bez ciroze), 16 - 20 tjedana (genotip 2 s cirozom) ili 24 tjedna (genotip 3).

⁸ Sofosbuvir+daklatasvir +/-ribavirin

Kombinacija sofosbuvira (400 mg dnevno), daklatasvira  (60mg dnevno)  sa ili bez  ribavirina  (1000 ili 1200 mg dnevno prema tjelesnoj težini u podijeljenim dozama).

Za pacijente bez ciroze primjenjuje se kombinacija bez  ribavirina 12 tjedana, a za pacijente s cirozom kombinacija s ribavirinom 12 tjedana. Ukoliko pacijenti s cirozom ne mogu uzimati ribavirin, preporuča se liječenje 24 tjedna.

Procjena terapijske učinkovitosti

SVR (HCV RNK) određuje se 12 tjedana po završetku liječenja.

Praćenje viremije (HCV RNK) tijekom primjene kombinacija lijekova bez interferona:

Preporuča se određivanje HCV RNK u 4. i 12. (ili 24.) tjednu liječenja, te 12 tjedana po završetku liječenja.

Preporuča se upotreba  "real-time" PCR testa koji ima donju granicu detekcije ≤15 IU/ml seruma.

Procjena stadija fibroze prema nalazu fibroelastografije:

F1<7.0,

F2 ≥7.0<9.5;

F3≥9.5;

F4≥12.5

Pokazatelji ciroze: (dovoljan jedan od pokazatelja)

1. Biopsija: F4 (Metavir) ili F5/6 (Ishak)

2. Fibroleastografija ≥12.5 kPa u 2 navrata

3. APRI≥2 u najmanje 2 navrata

4. Prisutnost portalne hipertenzije (varikoziteti ili ascites)

REFERENCE

1. EASL Recommendations on treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatology 2015;63:199-236.

2. AASLD/IDSA/IAS–USA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis. March 2016.

3. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. April 2014. 

4. Miller M H, Agarwal K, Austin A; Brown A, Barclay ST, Dundas P, et al. 2014 UK Consensus Guidelines — Hepatitis C Management and Direct-acting Anti-viral Therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(12):1363-1375. 

5. Andriulli A, Di Marco V, Margaglione M, Ippolito AM, Fattovich G, Smedile A, et al. Identification of naïve HCV-1 patients with chronic hepatitis who may benefit from dual therapy with peg-interferon and ribavirin. J Hepatol. 2014 Jan;60(1):16-21. 

6. Federico A, Masarone M, Romano M, Dallio M, Rosato V, Persico M. Rapid Virological Response Represents the Highest Prediction Factor of Response to AntiviralTreatment in HCV-Related Chronic Hepatitis: a Multicenter Retrospective Study. Hepat Mon. 2015 Jun 23;15(6):e18640. 

7. Manns, M., Marcellin, P., Poordad, F., de Araujo, E.S., Buti, M., Horsmans, Y. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384:414-426.

8. Afdhal, N., Zeuzem, S., Kwo, P., Chojkier, M., Gitlin, N., Puoti, M. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1889-1898. 

9. Afdhal, N., Reddy, K.R., Nelson, D.R., Lawitz, E., Gordon, S.C., Schiff, E. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370: 1483-1493.

10. Bourlire, M., Sulkowski, M.S., Omata, M., Zeuzem, S., Feld, J.J., Lawitz, E. et al. An integrated safety and efficacy analysis of >500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin. Hepatology 2014;60:239A.

11. Feld, J.J., Kowdley, K.V., Coakley, E., Sigal, S., Nelson, D.R., Crawford, D. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370: 1594-1603. 

12. Ferenci, P., Bernstein, D., Lalezari, J., Cohen, D., Luo, Y., Cooper, C. et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370:1983-1992. 

13. Wyles, D.L., Sulkowski, M.S., Eron, J.J., Trinh, R., Lalezari, J., Slim, J. et al. TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/HIV-1 coinfected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology 2014;60:1136A. 

14. Poordad, F., Hezode, C., Trinh, R., Kowdley, K.V., Zeuzem, S., Agarwal, K. et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1973-1982. 

Objavljeno: 4. travnja 2016.