Može li kava liječiti jetreno oboljenje?

Kava i mortalitet

Više od 2.25 milijarde šalica kave se konzumiraju svaki dan u cijelom svijetu. Ovo zahtjeva berbu i prženje 7 miliona tona zrna kave svaki dan ⁽¹⁾. Iako konzumacija kave varira od zemlje do zemlje, većina Amerikanaca konzumira kavu svaki dan. Usprkos ranijoj zabrinutosti zbog štetnih učinaka kave na zdravlje, suvremene studije sugeriraju kako kava sadrži dobrobiti za puno medicinskih poremećaja uključujući Parkinsonovo oboljenje, dijabetes melitus, simptomatično oboljenje žučnog mjehura, srčani udar i kronična jetrena oboljenja ⁽²⁾.

Kava sadrži kofein, methylxanthine koji se također može pronaći u čaju i ostalim biljkama. Količina kofeina koj aje prisutna u svakoj šalici kave varira o tome kako je kava skuhana, vrsta kave koja je skuhana te da li je mljevena ili instant kava. Općenito, iz svake šalice kave približno 85mg kave je apsorbirano u stomaku i malom crijevu te metabolizirano u jetrima od strane citokroma P450. Polu-život kofeina je 4-6 sati.

Trenutne studije sugeriraju kako se kofein veže za receptore adenozina i smanjuju razvoj hepatične fibroze od jetrenog oštećenja ograničavajući aktivnost zvjezdanih stanica i sekreciju rasta vezivnog tkiva i kolagena ⁽⁴⁾. Diterpeni kafestol i kahveol koji se nalaze u kavi mogu povećati formiranje kolesterola ali se kafestol i kahveol zadržavaju na papirnatom filteru za vrijeme kuhanja kave.

Čini se kako kava ima značajan učinak na sveukupni mortalitet. The National Institutes of Health-American Association of Retired Persons Diet and Health Study koja je uključivala 229,119 muškaraca i 173,141 žena je pokazala inverznu povezanost između konzumacije kave i mortaliteta ⁽⁵⁾. Drugim riječima, oni koji konzumiraju kavu su imali smanjeni mortalitet u usporedbi sa onima koji je nisu konzumirali.

Muškarci i žene u studiji su bili starosti 50-71 godinu te su bili praćeni do smrti ili do kraja studije. Primijećeno je kako su oni koji su konzumirali kavu također i pušili cigarete, otkriće koje je bilo dokumentirano u ostalim studijama. Inverzna povezanost konzumacije kave i sveukupnog mortaliteta je bila zavisna o dozi a rezultirala je smanjenjem smrtnih slučajeva od srčanih oboljenja, respiratornih oboljenja, srčanog udara, ozljeda i nesreća, dijabetes melitusa i infekcija. Smrt od karcinoma nije bila smanjena konzumacijom kave.

Konzumacija alkohola (etanola) i pušenje cigareta može povećati nivo gama-glutamil transferaza (GGT) ⁽⁶⁾. Čini se kako kava smanjuje cirkulirajuće nivoe GGT ⁽⁷⁾. Kada je Japanska studija uključila 12,687 općenito zdravih osoba (7398 muškaraca i 5298 žena) koje nisu imale dokaza o jetrenim oboljenjima ili povećanima nivoima aminotransferaza a koji su bili anketirani za konzumaciju kave, značajno smanjenje serumske GGT aktivnosti je bilo primijećeno kod muškaraca (P < .001), dok je slično smanjenje serumske GGT aktivnosti kod žena bilo u znatno manjoj mjeri ⁽⁸⁾. Muškarci koji su više konzumirali alkoholna pića su imali smanjenje GGT nivoa nakon unosa kave dok oni koji nisu konzumirali alkohol nisu imali smanjenje. Serumski nivoi aminotransferaza su bili također smanjeni kod pacijenata koji su konzumirali alkohol te pili i kavu. ^(8,9) Zeleni čaj nije imao učinka na GGT nivoe.

Druga studija na 1768 muških radnika starosti 40-59 godina bez povijesti jetrenih oboljenja ili abnormalnih nivoa aminotransferaza ⁽¹⁰⁾ su imali smanjene nivoe GGT od unosa kave. Povećani GGT nivoa su bili povezani pa povećanim indeksom tjelesne mase, unosa alkohola, pušenja cigareta i konzumacijom hrane između obroka. Slična otkrića su bila primijećena i od stran ostalih ⁽¹¹⁾.

Koristeći National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), iz perioda 1971-1975 godine, 9848 osoba je bilo praćeno kroz srednje vrijeme od 19 godina sve do hospitalizacije ili smrti od kroničnih jetrenih oboljenja (12). Svaki pacijent je bio anketiran za konzumaciju čaja ili kave (<1 šalice, 1-2 šalice ili > šalice dnevno). Kronična jetrena oboljenja su se razvila kod 1.4% NHANES pacijenata. Multivarijantna analiza je pokazala kako su ljudi koji piju 2 šalice kave ili čaja dnevno ili manje od ½ omjera učestalosti kroničnih jetrenih oboljenja u usporedbi sa onim koji su konzumirali manje od 1 šalice dnevno. Ovo smanjenje kod kroničnih jetrenih oboljenja je bilo evidentno kod osoba sa većim unosom alkohola, onim koje su imale prekomjernu tjelesnu težinu ili kod onih sa dijabetes melitusom ili visokim omjerom saturacijskog željeza.

Slična kohortna studija na 125,580 multietničkih osoba bez saznanja o jetrenim oboljenjima ⁽¹³⁾ je bila istraživana u periodu 1975-1985 godine te zatim praćena do dijagnosticiranja ciroze ili do kraja kalendarske godine 2002. Konzumacija kave je smanjila razvoja alkoholnih ciroza ali ne i ne-alkoholnih ciroza kod ove populacije. Konzumacija čaja neije imala učinka ni na alkoholne ni na ne-alkoholne ciroze.

Alkoholna jetrena oboljenja se razvijaju kod pacijenata sa prekomjernim unosom alkohola; kod žena postoji veći rizik od alkoholnog hepatitisa čak i kod manjih količina pića koje sadrže alkohol nego li kod muškaraca. Masna jetra su učestala kod pacijenata sa prekomjernim unosom alkohola. Alkoholni hepatitis ili ciroza se razvije kod 10-20% osoba sa kroničnim alkoholizmom. Pacijenti sa alkoholnim oboljenjem jetara koji su pretili ili kod kojih postoji koegzistirajuće oštećenje jetara od kroničnog virusnog hepatitisa mogu imati povećani rizik od uznapredovanog jetrenog oboljenja.

U studiji od 749 pacijenata koji su konzumirali alkohol a koji su upućeni zbog sumnje na jetreno oboljenje ⁽¹⁴⁾, konzumacija alkohola je bila opisana u jedinicama sa 1 jedinicom koja je jednaka pivu, čaši vina ili mjeri jačeg alkoholnog pića. Unos više od 3 jedinice alkohola dnevno je bio povezan sa povećanijem ciroze kako kod muškaraca (omjer 4.3) tako i kod žena (omjer 5.7). U ovoj studiji 63% pacijenata su blago ili umjereno konzumirali alkohol (< 3 jedinice dnevno) a 37% su više konzumirali alkohol (> 3 jedinice dnevno) sa 25% ispitanika studije koji su konzumirali više od 5 jedinica dnevno. Omjer jetrenih oboljenja od konzumacije 3 ili više jedinica alkohola dnevno je bio 2.4.

Alkoholičari koji su pili kavu su imali značajno smanjenje rizika od alkoholne ciroze. Za one koji su konzumirali više od 3 jedinice alkohola plus 0-2 šalice kave svaki dan, omjer za cirozu je bio 2.3 u usporedbi sa onima koji su konzumirali više od 3 jedinice alkohola i više od 2 šalice kave svaki dan sa omjerom od 1.4.

Od 749 pacijenata u ovoj studiji, 8.1% je bilo pozitivno na hepatitis B površinski antigen. Omjer za razvoj uznapredovanog jetrenog oboljenja samo od hepatitisa B je bio 0.2; za one za one sa hepatitisom B koji su konzumirali više od 3 jedinice alkohola dnevno on je bio 4.8. Slično tome, 53% pacijenata koji su bili pozitivni na hepatitis C (HCV) imali su imali su omjer za uznapredovano jetreno oboljenje samo od HCV 0.2, gdje su osobe sa HCV koje su konzumirale više od 3 jedinice alkohola dnevno imai omjer za razvoje uznapredovanog jetrenog oboljenja od 3.2.

Pretilost je važan faktor koji doprinosi povećanoj prevalenciji bolesti ne-alkoholnih masnih jetara (NAFLD) u SAD ⁽¹⁵⁾ iako do razvoja NAFLD može doći i kod pacijenata koji nisu pretili. NAFLD je povezan sa metaboličkim sindromom, pretilošću, povećanim opsegom struka, dijabetes melitusom, inzulinskom otpornošću i nekim lijekovima ⁽¹⁶⁾ te je njegova prevalencija veća kod bijelaca i Latinoamerikanaca nego li kod crnaca ⁽¹²⁾. Unos kofeina je povezan sa smanjenim rizikom od razvoja NAFLD. ⁽¹⁷⁾

U studiji koja je koristila ultrazvučnu ljestvicu sjajnih jetara kao indikatora NAFLD, bilo je procijenjeno 137 pacijenata sa NAFLD i 108 pacijenata u kontrolnoj skupini. ⁽¹⁸⁾ Studijski pacijenti su bili bez dokaza o hepatitisu B, hepatitisu C, značajnoj konzumaciji alkohola, dijabetes melitusa, kroničnog oboljenja bubrega, oboljenja štitnjače ili karcinoma. Inzulinska otpornost je bila procijenjena uz upotrebu homeostatskog modela indeksa inzulinske otpornosti. Manje oboljenja sa masnih jetara je bilo primijećeno kod onih koji su konzumirali kavu nego li kod onih koji je nisu konzumirali. Konzumacija kave nije imala nikakvu povezanost sa inzulinskom otpornošću.

U drugoj studiji, 195 morbidno pretilih pacijenata koji su bili podvrgnuti barijatrijskoj kirurgiji su bili anketirani u vezi konzumacije obične i espreso kave, bez kofeinske kave, čaja te čokolade a ta otkrića su bila uspoređena sa jetrenom histologijom.⁽¹⁹⁾ Prilikom operacije je bilo prikupljeno jetreno tkivo te je bila utvrđen stupanj aktivnosti NAFLD, stupanj fibroze i ciroze.

Nealkoholni steatohepatitis (NASH) je bio identificiran kod 19.5% operiranih pacijenata. Stupanj aktivnosti NAFLD je bio povezan sa prisutnošću jetrene fibroze (P < .0001). Unos kave nije bio u vezi sa ovim otkrićima NASH ili sa ozbiljnošću upale kao što je pokazano na stupnju aktivnosti NAFLD. ⁽²⁰⁾ Ipak, fibroza je bila manja kod pacijenata koji su konzumirali kavu. Pacijenti sa ozbiljnijom jetrenom fibrozom su imali značajno manju konzumaciju kofeina iz kave. Multivarijatne analize su otkrile kako je konzumacija obične kave bila značajan faktor u smanjenju jetrene fibroze dok kofein iz espreso kave nije imao učinak na fibrozu.

U drugoj studiji, 400 pacijenata starosti 18-70 godina koji su bili podvrgnuti ultrazvuku i biopsiji jetara te ispunili upitnik o kofeinu (pitanja o svim izvorima kofeina) ⁽²¹⁾ su bili analizirani u 4 grupe: ultrazvučno negativni na steatozu, samo steatoza, NASH sa stadijem 0-1 fibroze, NASH sa stadijem 2.4 fibroze. ⁽²²⁾ Značajno manja konzumacija kofeina je bila primijećena kod NASH pacijenata stadijem 2-4 fibroze u usporedbi sa onima sa 1 stadijem fibroze (P < .016). Samo je kofein iz kave bio povezan sa manjim rizikom od fibroze. Konzumenti kave koji su imali nisku inzulinsku otpornost su imali manje šanse za uznapredovanu fibrozu kod prisutnosti NASH što sugerira kako zaštitni učinak kave može biti povezan sa inzulinskom otpornošću koja je bila primijećena kod ostalih.⁽²³⁾ Oni koji su konzumirali kavu su imali visoku inzulinsku otpornost te su također bili zaštićeni od razvoja jetrene fibroze.

Za pacijente sa kroničnom HCV infekcijom, oni koji konzumiraju kavu te napitke koji sadrže kofein imaju više šanse za održavanje normalnog nivoa aminotransferaza ili manjenje nivoa aminotransferaza nego li one osobe koje uzimaju manje kofeina. ⁽²⁴⁾. Niti jedan pacijent sa kroničnom HCV infekcijom koji je bio bez kofeinsku kavu nije imao poboljšanje nivoa aminotransferaza. Procjena dnevnog uzimanja koja je uspoređena sa upalom jetara i fibrozom kod histologije jetara kod pacijenata sa kroničnim HCV je pronašla smanjenje upale kod uzimanja kofeina ali bez promjena u fibrozi.⁽²⁵⁾ Otkrića o manjoj jetrenoj fibrozi kod pacijenata sa kroničnim HCV oboljenjem i visokim unosom kofeina su također bila primijećena i stalih ⁽²⁶⁾.

HALT-C pokus je procijenio početni unos kave i čaja kod 766 pacijenata inficiranih kroničnim HCC sa premošćujućom fibrozom ili cirozom koji su bili praćeni kroz 3.8 godina.⁽²⁷⁾ Unos kave je varirao od 0 do 5 ili više šalica dnevno (srednja vrijednost unosa 1 šalica dnevno). Rezultati su uključivali kliničko pogoršanje ili povećanje za dva stupnja na Ishakovoj ljestvici fibroze ⁽²⁸⁾ nakon naknadne biopsije jetara. Visok unos kave je bio povezan sa muškim spolom, bijelom rasom, većom konzumacijom cigareta i alkohola, povećanom konzumacijom čaja, nižom početnom vrijednosti inzulinske otpornosti, većim nivoom HCV rNA i manje ozbiljnim oštećenjem jetara (mjerenjem nivoa alfa fetoproteina, serumskog omjera AST/ALT, stupnju jetrene steatoze i većim nivoom albumina). Nije pronađena povezanost između konzumacije kave i starosti, indeksa tjelesne mase, statusa ciroze, dijabetes melitusa, HCV genotipa, stupnja upale, broja trombocita ili protrombinskog vreman.

U HALT-C pokusu zapažena je obrnuta povezanost između unosa 1 ili više šalica dnevno i progresivnog jetrenog oboljenja za vrijeme perioda praćenja. Kod onih koji su konzumirali 3 ili više šačica kave dnevno u usporedbi sa onima koji nisu konzumirali kavu, relativni rizik od ciroze je bio smanjen. Nije primijećena povezanost između progresije i unosa zelenog ili crnog čaja.

Pacijenti sa kroničnom infekcijom hepatitisa B (HBV) su bili procijenjeni za gustoću jetara upotrebom elastografije, ne invazivnog načina koji se koristi kod procjene fibroze ⁽²⁹⁾ te su ispitani o dnevnom uzimanju alkohola i kofeina iz čaja, kave, gaziranih napitaka i čokolade. Prekomjerni unos alkohola je bio definiran kao više od 30g dnevno kod muškarca i 20g dnevno kod žena. Od 1045 pacijenata, 216 (21%) je prema elastografiji imalo uznapredovanu fibrozu. Nije bilo nikakve povezanosti konzumacije kave ili unosa alkohola sa uznapredovanom fibrozom koja je određena elastografijom.

Primarni karcinom jetara u svijetu treći uzročnik smrti ⁽³⁰⁾; svake godine se razvije više od više od 600,000 novih slučajeva sa omjerom preživljavanja 3-5%. Povezanost sa učestalošću karcinoma jetara uključuje cirozu, HBV i HCV, alkohol, manjak Alfa-1 antitripsina, hemokromatozu, NAFLD, aflatoksin i pušenje cigareta. Čini se kako konzumacija kave smanjuje rizik od hepatocelularnog karcinoma (HCC) kod osoba sa povećanim rizikom.

Postoje brojne studije o povezanosti između unosa kave (kofeina) i zaštite od HCC.

Kod dvije grupe Japanskih pacijenata (jedna sa 22,404 a druga sa 38,703 pacijenata) je došlo do razvoja 117 primarnih slučajeva karcinoma jetara.⁽³¹⁾ Svi pacijenti su popunili upitnik o kavi, konzumaciji crnog i zelenog čaja, konzumaciji alkohola i upotrebi duhanskih proizvoda. Povremeni ili dnevni unos 1 ili više šalica kave je bio povezan sa smanjenim rizikom od primarnog karcinoma jetara. Ovo smanjenje rizika od karcinoma jetara zbog kave je bilo također primijećeno kod onih koji su imali povijest jetrenih oboljenja. Čaj nije bio povezan sa smanjenim rizikom od karcinoma jetara.

U kontrolnoj studiji, pacijenti sa HCC su bili razvrstani po HBV i HCV infekciji, starosti, spolu, dijeti, povijesti jetrenih oboljenja i životnim čimbenicima,⁽³²⁾ Oni koji su povremeno ili dnevno konzumiranje kavu su imali smanjenje HCC u usporedbi sa onima koji nisu konzumirali kavu, a kako se povećavao dnevni unos kave to je dolazilo do daljnjeg smanjenja rizika od HCC. Bez obzira na to što su pacijenti sa HCV oboljenjem imali smanjeni rizik od HCC sa unosom kave, pacijenti sa HBV oboljenjem u ovoj grupi nisu bili zaštićeni sa kavom.

Zaštitni učinak kave na rizik od HCC je bio primijećen kod još jedne japanske studije kao i u 2 kohortne studije iz Finske ^(34,35) i 1 iz Singapura ⁽³⁵⁾ koje su također primijetile zaštitni učinak unosa kave na razvoj HCC. Jedna studija je također primijetila kako je povećani nivo GGT bio povezan sa razvojem HCC.⁽³⁴⁾ Pacijenti koji su imali povećani nivo GGT i manji unos kave su imali devet puta veći rizik od karcinoma jetara. Zaštitni učinka kave je bio viđen bez obzira da li kava bila kuhana ili filtrirana.

Meta analiza 16 slučajeva kod kontrolnih i kohortnih studija rizika karcinoma jetara kod konzumenata kave je otkrila kako se smanjenje rizika karcinoma jetara dogodilo bez obzira na spol, upotrebu alkohola ili osnovnu povijest hepatitisa ili ciroze.⁽³⁷⁾ Druga meta analiza 9 slučaja kontrolnih i 7 kohortnih studija je također pokazala smanjenje rizika od HCC sa unosom kofeina.⁽³⁸⁾

Dvije studije su posebno tražile zaštitni učinak kave na rizik od karcinoma kod pacijenata sa HBV oboljenjem.^(39,40) Jedna je pokazala 46% smanjenje rizika za HCC sa povećanim unosom kave ⁽³⁹⁾ dok druga nije uspjela pokazati smanjenje rizika od HCC sa unosom kave ⁽⁴⁰⁾, slično onome što je viđeno kod ostalih.⁽³²⁾ Očito je da su potrebne daljnje studije kako bi se procijenio rizik od progresije jetrenog oboljenja i razvoj HCC kod pacijenata bez ciroze.

Čini se kako dnevna konzumacija ima učinak na razvoj fibroze kod nekih jetrenih oboljenja, posebno alkoholnih jetrenih oboljenja i NAFLD. Osim što poboljšava jetrene testove kao što su GGT i ALT, čini se kako kava inhibira razvoj fibroze kod kroničnih upalnih jetrenih poremećaja. S obzirom da je smanjenje fibroze i potencijalni učinak na rezultat kod pacijenata sa kroničnom HCV infekcijom dokazan, slična dobrobit za pacijente sa HBV nije jasna. Potrebne su dodatne studije u vezi učinka kave na cirozu kod HBV infekcije.

Nadalje, čini se kako kava smanjuje rizik od HCC kod pacijenata kod postoji rizik od tog oboljenja. Još jednom je potrebno napomenuti kako su za učinke kave na HBV povezan karcinom jetara potrebne dodatne studije.

Nije potpuno jasno da li je učinak kave na jetrena oboljenja povezan sa kofeinom ili nekom drugim sastojkom kod kave. Ipak, puno studija nije uspjelo pokazati značajniji učinak ostalih pića koja sadrže kofein (kao što su crni ili zeleni čaj) na smanjenje fibroze ili inhibiranje razvoja HCC.

Iako imamo tretmane za puno oblika kroničnih oboljenja jetara, alkoholičari koji nastave konzumirati napitke koji sadrže etanol i pacijenti sa NAFLD koji sisu u mogućnosti kontrolirati njihove uzročne faktore mogu imati koristi od svakodnevne konzumacije 2 ili više šalica obične kave. Da li će to biti kuhana ili filtrirana kava ostaje na željama pacijenata. Ipak, ova preporuka za kavu je očigledno nedokazana indikacija i postizanje nekog jačeg zaključka će zahtijevati puno više studija. Potreban je pažljiv razgovor sa pacijentom u vezi rizika prije davanja ovog savjeta.

Reference:

1.Cano-Marquina A, Tarin JJ, Cano A. The impact of coffee on health. Maturitas. 2013;75:7-21.
2.Saab S, Mallam D, Cox GA 2nd, Tong ML. Impact of coffee on liver diseases: a systematic review. Liver Int. 2013;34:495-504.
3.Barone JJ, Roberts HR. Caffeine consumption. Food Chem Toxicol. 1996;34:119-129.
4.Cronstein BN. Adenosine receptors and fibrosis: a translational review. F1000 Biol Rep. 2011;3:21.
5.Freedman ND, Park Y, Abnet CC, Hollenbeck AR, Sinha R. Association of coffee drinking with total and cause-specific mortality. N Engl J Med. 2012;366:1891-1904. Abstract
6.Jang ES, Jeong HH, Hwang SH, et al. Effects of coffee, smoking, and alcohol and liver function tests: a comprehensive cross-sectional study. BMC Gastroenterol. 2012;12:145.
7.Cadden IS, Partovi N, Yoshida EM. Review article: possible beneficial effects of coffee in liver disease and function. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:1-7.
8.Tanaka K, Tokunaga S, Kono S, et al. Coffee consumption and decreased serum gamma-glutamyltransferase and aminotransferase activities among male alcohol drinkers. Int J Epidemiol. 1998;27:438-443.
9.Ruhl CE, Everhart JE. Coffee and caffeine consumption reduce the risk of elevated serum alanine aminotransferase activity in the United States. Gastroenterology. 2005;128:24-32. Abstract
10.Nakanishi N, Nakamura K, Suzuki K, Tatara K. Lifestyle and serum gamma-glutamyltransferase: a study of middle-aged Japanese men. Occup Med (Lond). 2000;50:115-120. Abstract
11.Nakanishi N, Nakamura K, Suzuki K, Tatara K. Lifestyle and the development of increased serum gamma-glutamyltransferase in middle-aged Japanese men. Scand J Clin Lab Invest. 2000;60:429-438.
12.Ruhl CE, Everhart JE. Coffee and tea consumption are associated with a lower incidence of chronic liver disease in the United States. Gastroenterology. 2005;129:1928-1936. Abstract
13.Klatsky AL, Morton C, Udaltsova N, Friedman GD. Coffee, cirrhosis, and transaminase enzymes. Arch Intern Med. 2006;166:1190-1195. Abstract
14.Stroffolini T, Cotticelli G, Medda E, et al. Interaction of alcohol intake and cofactors on the risk of cirrhosis. Liver Int. 2010;30:867-870. Abstract
15.Younossi ZM, Stepanova M, Afendy M, et al. Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:524-530.
16.Stepanova M, Rafiq N, Younossi ZM. Components of metabolic syndrome are independent predictors of mortality in patients with chronic liver disease: a population-based study. Gut. 2010;59:1410-1415.
17.Birerdinc A, Stepanova M, Pawloski L, Younossi ZM. Caffeine is protective in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35:76-82. Abstract
18.Catalano D, Martines GF, Tonzuso A, Pirri C, Trovato FM, Trovato GM. Protective role of coffee in non-alcoholic fatty liver disease (JANFLD). Dig Dis Sci. 2010;55:3200-3206. Abstract
19.Anty R, Marjoux S, Iannelli A, et al. Regular coffee but not espresso drinking is protective against fibrosis in a cohort mainly composed of morbidly obese European women with NAFLD undergoing bariatric surgery. J Hepatol. 2012;57:1090-1096.
20.Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005;41:1313-1321.
21.Molloy JW, Calcagno CJ, Williams DE, Jones FJ, Torres DM, Harrison SA. Association of coffee and caffeine consumption with fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, and degree of hepatic fibrosis. Hepatology. 2012;55:429-436. Abstract
22.Brunt E, Janney C, Di Bisceglie A, Neuschwander-Tetri B, Bacon B. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol. 1999;94:2467-2474.
23.Bambha K, Wilson LA, Unalp A, et al; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN). Coffee consumption in NAFLD patients with lower insulin resistance is associated with lower risk of severe fibrosis. Liver Int. 2013 Nov 5.
24.Sasaki Y, Ohfuji S, Fukushima W, et al. Effect of caffeine-containing beverage consumption on serum alanine aminotransferase levels in patients with chronic hepatitis C virus infection: a hospital-based cohort study. PLoS One. 2013;8:e83382.
25.Costentin CE, Roudot-Thoraval F, Zafrani ES, et al. Association of caffeine intake and histological features of chronic hepatitis C. J Hepatol. 2011;54:1123-1129. Abstract
26.Modi AA, Feld JJ, Park Y, et al. Increased caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis. Hepatology. 2010;51:201-209.
27.Freedman ND, Everhart JE, Lindsay KL, et al; HALT-C Trial Group. Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology. 2009;50:1360-1369.
28.Ishak K, Baptista A, Bianchi L, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol. 1995;22:696-699. Abstract
29.Ong A, Wong VW, Wong GL, Chan HL. The effect of caffeine and alcohol consumption and liver fibrosis -- a study of 1045 Asian hepatitis B patients using transient elastography. Liver Int. 2011;31:1047-1053.
30.Schutte K, Bornschein J, Malfertheiner P. Hepatocellular carcinoma -- epidemiological trends and risk factors. Dig Dis. 2009;27:80-92.
31.Shimazu T, Tsubono Y, Kuriyama S, et al. Coffee consumption and the risk of primary liver cancer: pooled analysis of two prospective studies in Japan. Int J Cancer. 2005;116:150-154.
32.Inoue M, Yoshimi I, Sobue T, Tsugane S; JPHC Study Group. Influence of coffee drinking on subsequent risk of hepatocellular carcinoma: a prospective study in Japan. J Natl Cancer Inst. 2005;97:293-300.
33.Tanaka K, Hara M, Sakamoto T, et al. Inverse association between coffee drinking and the risk of hepatocellular carcinoma: a case-control study in Japan. Cancer Sci. 2007;98:214-218.
34.Hu G, Tuomilehto J, Pukkala E, et al. Joint effects of coffee consumption and serum gamma-glutamyltransferase on the risk of liver cancer. Hepatology. 2008;48:129-136. Abstract
35.Lai GY, Weinstein SJ, Albanes D, et al. The association of coffee intake with liver cancer incidence and chronic liver disease mortality in male smokers. Br J Cancer. 2013;109:1344-1351.
36.Johnson S, Koh WP, Wang R, Govindarajan S, Yu MC, Yuan JM. Coffee consumption and reduced risk of hepatocellular carcinoma: findings from the Singapore Chinese Health Study. Cancer Causes Control. 2011;22:503-510.
37.Bravi F, Bosetti C, Tavani A, Gallus S, La Vecchia C. Coffee reduces risk for hepatocellular carcinoma: an updated meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:1413-1421. Abstract
38.Sang LX, Chang B, Li XH, Jiang M. Consumption of coffee associated with reduced risk of liver cancer: a meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2013;13:34.
39.Leung WW, Ho SC, Chan HL, Wong V, Yeo W, Mok TS. Moderate coffee consumption reduces the risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis B chronic carriers: a case-control study. J Epidemiol Community Health. 2011;65:556-558.
40.Jang ES, Jeong SH, Lee SH, et al. The effect of coffee consumption on the development of hepatocellular carcinoma in hepatitis B virus endemic area. Liver Int. 2013;33:1092-1099.

LINK