Kombinirana terapija sa adefovirom dipivoxilom inducira slabljenje bubrežnih funkcija kod pacijenata sa hepatitisom B i razvijenom otpornošću na lamivudin

Kombinirana terapija sa adefovirom dipivoxilom (ADV) i lamivudinom (LAM) je preporučena kod pacijenata inficiranih sa virusom hepatitisa B i razvijenom otpornošću na lamivudin. Ipak, učinci takve terapije na bubrežnu funkciju  i  na fosfor u serumu nisu do sada bili potpuno istraženi. Kombinirana terapija ADV i LAM je dana 37 pacijenata koji su imali razvijenu otpornost na lamivudin uključujući 17 pacijenata sa hepatičnom cirozom. HBV DNA serum se smanjio ispod 2.6 log10 kopija/mL kod 23 (62%) od 37 pacijenata u 12 mjeseci, 25 (78%) od 32 pacijenta u 24 mjeseca i 16 (84%) od 19 pacijenata u 36 mjeseci. Osim kod jednog pacijenta sa cirozoma, serumski ALT nivoi su bili ispod 50 IU/L kod svih pacijenata za vrijeme kombinirane terapije. Nivo kreatinina u serumu se povećao kod 14 (38%) od 37 pacijenata a nivo fosfata u serumu se smanjio ispod 2.5 mg/mL kod 6 (16%) od 37 pacijenata za vrijeme kombinirane terapije. Pacijenti koji su primali kombiniranu terapiju kroz 36 mjeseci ili duže su imali značajno učestalije povišeni nivo kreatinina u serumu. Kombinirana terapija adefovirom i lamivudinom može održati biokemijsku remisiju kod pacijenata sa razvienom otpornošću na lamivudin. Ipak, interval doziranja adefovira se treba prilagoditi prema bubrežnoj funkciji i nivou fosfata kod pacijenata koji su na dugotrajnom tretmanu.

Važno ograničenje prethodnih studija kombinirane terapije sa adefovirom i lamivudinom je nedostatak adekvatnih sigurnosnih podataka. Monoterapija sa lamivudinom je dana više od 30000 pacijenata sa HBV-povezanim kroničnim oboljenjem u Japanu. Izvještaji govori kako lamivudin ne izaziva ozbiljne nuspojave osim pojavljivanja otpornosti na njega. S druge strane, nefrotoksičnost je ozbiljna nuspojava koja ograničava doziranje adefovira.

Studija je pokazala kako dodavanje adefovira lamivudinskoj terapiji smanjuje nivo HBV DNA te smanjuje povećani ALT nivo kod pacijenata sa razvijenom otpornošću na lamivudin. Kombinirana terapija sa adefovirom i lamivudinom je nastavila biti efikasna kroz više od 3 godine kod 19 pacijenata. Kod 2 (5%) od 37 pacijenata sa razvijenom otpornošću na lamivudin, adefovirski mutanti (A181T) su bili otkriveni 18 mjeseci nakon početka kombinirane terapije. Efekti dodavanja adefovira u terapiju u trenutnoj studiji su bili konzistentni sa rezultatima prethodnih studija. Posebno, podaci su pokazali da antivirusni efekti kombinirane terapije kod pacijenata sa hepatičnom cirozom i onima koji su primili tretman za hepatocelularni karcinom nisu bili inferiorni efektima kod pacijenata sa kroničnim hepatitisom. Zadnji pregledi su pokazali kako je za vrijeme kombinirane terapije ALT nivo ostao ispod 40 IU/Ml kod 36 pacijenata uključujući tri inficirana sa virusom otpornim na adefovir. Iako je uzorak bio mali, naši rezultati sugeriraju kako kombinirana terapija smanjuje HBV DNA nivo kod pacijenata sa razvijenom otpornošću na lamivudin i sa cirozom ili hepatocelularnim karcinomom i konzistentno smanjuju povećani nivo ALT, čak i kod pojave A181T mutanata.

Slabljenje bubrežne funkcije je jedna od najozbiljnijih nuspojava adefovira. Interval doziranja adefovira prema tome treba prilagoditi visini kreatinin klirensa kod pacijenta. Ipak, nedostaju upute za prilagodbu doze kod pacijenata koji uzimaju lamivudin i adefovir. U trenutnoj studiji je procijenjena sigurnost tretmana sa 10mg adefovira dnevno pridodanog postojećem tretmanu lamivudinom. Kreatinin klirens je bio iznad 50mL/min kod svih osim jednog pacijenta. Kod četiri (11%) pacijenata, uključujući jednog sa niskim kreatinin klirensom, nivo kreatinina u serumu se povećao za više od 1.7 mg/dL. Nakon što je interval doziranja adefovira bio prilagođen na svaki drugi dan, serumski kreatinin nivo se poboljšao bez povećanja nivoa HBV DNA. Dugotrajna studija sigurnosti i efikasnosti monoterapije adefovirom je pokazala kako se nivo kreatinina povećao najmanje 0.5mg/dL u usporedbi sa osnovnom vrijednosti kod 5 (8%) od 65 pacijenata u 240-om mjesecu.

U prethodnim studijama kombinirane terapije adefovira i lamivudina, dnevni tretman adefovira je pomaknut na svaka 2 dana kod 4 (3%) od 132 pacijenta ili 10 (7%) od 145 pacijenata zbog toga što je serumski kreatinin nivo porastao za više od 0.5mg/dL. Kako bi se procijenile promjene u bubrežnoj funkciji, definirano je povećanje serumskog nivoa kreatinina Ko 30% povećanje od osnovne vrijednosti. Povećanje serumskog kreatinina je bilo primijećeno kod 14 (38%) pacijenata. Učestalost povećanog serumskog nivoa kreatinina je bio značajno veći kod kod pacijenata koji su primali kombiniranu terapiju adefovirom i lamivudinom kroz 36 mjeseci ili duže. Ovi rezultati sugeriraju kako kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju postoji rizik od slabljenja bubrežne funkcije. U trenutnoj studiji, 19 od 37 pacijenata, uključujući 17 sa cirozom i 2 bez ciroze koji su primali tretman za hepatocelularni karcinom su imali visoki rizik od nastanka hepatocelularnog karcinoma. Kompjutorizirana tomografija sa kontrastnim sredstvom je bila opetovano ponavljana kako bi se detektirao početak ili ponovno pojavljivanje hepatocelularnog karcinoma. Osim adefovira, kontrastno sredstvo je moglo pridonijeti slabljenju bubrežne funkcije.

Kao zaključak, studija je pokazala da kombinirana terapija sa adefovirom i lamivudinom efikasno smanjuje HBV replikaciju i održava biokemijsku remisiju kod pacijenata koji imaju kronično oboljenje jetre povezano sa otpornošću na lamivudin. Ipak, važno je pažljivo motriti bubrežnu funkciju i nivo fosfata u serumu kod pacijenata sa cirozom kao i kod onih koji primaju dugotrajnu antivirusnu terapiju. Bubrežna funkcija se popravila bez povećanja HV replikacije nakon prilagodbe doziranja adefovira.

Izvor: LINK